近日，成人色情 分子靶标发现与绿色农药创制团队在《Angewandte Chemie International Edition》上发表了题为“Discovery of Perilloxazole Pseudo-Natural Products Yields a New Sterol Biosynthesis Inhibitor Chemotype”的研究论文。该研究定义和阐释了“拟天然产物”绿色农药分子设计新策略，并基于该策略首次发掘出一类具有甾醇生物合成抑制活性的新型杀菌剂新分子。成人色情 雷鹏副教授为论文第一作者，刘西莉教授、雷鹏副教授、路星星博士为共同通讯作者。
天然产物作为活性化合物发掘的重要灵感源泉与核心资源库，在新农药创制领域已催生出大量优秀成果，但传统研发模式仍存在诸多亟待突破的瓶颈。目前已发现的天然产物仅为自然界中天然产物资源的冰山一角，大量未被发现的天然产物蕴藏着无限的创新潜力，理论上可提供远超现有认知的结构灵感，为新农药分子设计提供广阔空间。然而，当前基于天然产物的结构改造，大多局限于对原有骨架结构的修饰优化，以简化合成步骤、提高分子稳定性和生物活性。这种衍生方式虽可在一定程度上改善天然产物的应用性能，但因未突破原有骨架结构的限制，难以实现对化学结构空间的深度探索，进而制约了新型农用活性分子的创新创制。
“拟天然产物”分子设计新策略为破解以上瓶颈提供了全新思路。拟天然产物是指通过对天然产物片段进行重组构建而设计合成的新型化合物，其结构无法通过已知生物合成途径获得，拓展和突破了自然界已探索的化学空间，有望带来意想不到的新型生物活性。
该研究结合农药分子的特性，率先定义了拟天然产物农药分子的设计原则：其一，组合后的拟天然产物优选含有氮或氧杂原子，以提升分子生物活性；其二，选取源自不同生物体或不同生物合成途径的天然产物片段进行组合，以增加结构新颖性；其三，若拟天然产物为手性化合物，合成的产物可为单一异构体或异构体混合物，具体取决于合成难度与应用需求。
该研究首次将拟天然产物策略系统性应用于新型杀菌剂分子发掘。选择天然产物Acivicin的核心结构异噁唑啉与紫苏醛的核心结构环己烯，通过单键连接的方式，构建了新型拟天然产物农药活性化合物库，并将其命名为紫苏噁唑（图1）。
图1 紫苏噁唑类拟天然产物的设计策略
化学信息学分析显示，紫苏噁唑化合物融合了天然产物的结构优势与农药的应用特性，兼具结构新颖性与潜在生物活性。生物活性评价结果表明，紫苏噁唑对多种重要农业病原菌均表现出较好的抑制活性，其中化合物5f对小麦赤霉病、苹果树腐烂病以及番茄灰霉病兼具良好的保护与治疗效果。哺乳动物及蜜蜂安全风险评价表明，该分子环境相容性好、生物安全性高。作用机制研究表明，化合物5f可显著干扰禾谷镰刀菌的麦角甾醇生物合成途径，但并不作用于唑类药剂的经典靶标CYP51，预示其具有全新的作用靶标与作用机制。综上，紫苏噁唑5f具有结构新颖、活性优良、制备简便、成本低廉以及安全性高等诸多突出优势，具备良好的成药性与广阔的农业应用前景（图2）。
图2 紫苏噁唑类拟天然产物的发掘及其生物活性
拟天然产物策略能够丰富天然源农药创制的理论体系，打破传统天然产物结构改造的固有局限，拓展更为广袤的化学结构空间与生物活性空间。作为绿色农药分子设计的普适新工具，为天然源农药创新开辟全新路径，助力发现具备全新作用机制的农药活性成分，为农业有害生物的可持续治理提供坚实支撑，推动我国农业朝着绿色、可持续方向发展。
成人色情 苗建强青年教授、高艳清副教授，博士研究生胡钰歌、孙甜甜和袁含笑，以及北京市农林科学院曲焱焱博士也为该项研究做出了重要贡献。该研究得到了国家重点研发计划和陕西省科技创新团队项目的资助。
原文链接：//doi.org/10.1002/anie.5776539
编辑;：刘小凤
审核：赵 磊
